近年来的研究表明，肥胖是由特定的生化因子引起的一系列进食调控和能量代谢紊乱而导致的疾病，食物摄人增加、体力活动减少和生热机制的改变在发生脂肪过多存积中起到了重要的作用。随着对肥胖研究的深入，人们对体重调节的分子机制有了进一步认识。研究表明，肥胖的发生与遗传、环境、基因、膳食结构有关，但基因是主要的决定因素。本文就近年来肥胖基因研究进展作一简要介绍。

    肥胖，这一全世界关注的流行病，已成为医学上越来越严重的问题。当人们的体重大大超过推荐的指标就可以说患了肥胖症，肥胖可增加患糖尿病、高血压和心血管疾病的危险。根据流行病学统计，肥胖发生率的增加与成年人群死亡率的增加呈高度相关。近年来的研究表明，肥胖是由特定的生化因子引起的一系列进食调控和能量代谢紊乱而导致的疾病，与遗传、环境、基因、膳食结构有关，而基因是主要的决定因素。食物摄入增加、体力活动减少和生热机制的改变在发生脂肪过多存积中起到了重要的作用。肥胖已经不仅仅是影响人体形象美观的问题，而是成为威胁人类健康的问题。

一、肥胖基因的研究回顾

 

    人们在很早以前就开始对肥胖进行研究。19世纪末，人们发现甲亢患者伴有消瘦，于是有人试图用甲状腺提取物以维持身材苗条，但在以后的研究中发现，此物质副作用大，不可能作为肥胖药物推广。1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3倍，并且患有糖尿病。他们的研究表明，这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（Obese  Gene，Ob  Gene），这株小鼠也因此得名Ob／Ob小鼠，从此开辟了肥胖研究的新纪元。1978年，Coleman等运用交叉灌流实验证明，某种与Ob基因有关的血缘性因子参与调节动物摄食和代谢，并参与肥胖形成。1990年，Friedmarl报道了能引起小鼠肥胖的五种单基因突变，它们分别是obese（ob）、diabetes（db）、fat（h）、tubby（tub）和obese  yellow（AY），这一结果为研究肥胖的分子机制奠定了基础。1994年Zhang等克隆了小鼠和人的肥胖（ob）基因，并鉴定了它们所表达的蛋白，该蛋白被命名为瘦素（leptin）。瘦素是由Ob基因编码、由脂肪细胞分泌的蛋白质类激素。它由167个氨基酸组成，相对分子质量为16000。人和小鼠瘦素的氨基酸序列有84%是相同的，ob／ob小鼠的肥胖基因发生突变，基因表达减弱，血瘦素水平下降，引起小鼠食物摄人增加及能量消耗减少，从而导致肥胖及糖尿病等，而利用重组瘦素可使这些ob／ob小鼠体重下降和血糖恢复正常。这一结果使肥胖研究进入分子时代。随着研究的进展，人们发现瘦素主要是白色脂肪组织分泌的蛋白质，它的作用不仅仅局限于调节进食量、脂肪储存量并能维持能量平衡，同时还有协调机体内分泌变化及免疫调节等作用。经临床试验发现，瘦素只对由于瘦素基因突变或瘦素缺乏造成的肥胖有明显疗效，对其它因素产生的肥胖如由瘦素耐受或抵抗产生的肥胖作用甚微。瘦素作用于中枢神经系统，其受体主要分布于下丘脑腹内侧核（Ventromedial  Hypothalamus，VMH），因而VMH被认为是瘦素的主要作用部位。VMH损伤性肥胖大鼠表现食欲亢进、高脂血症、高膜岛素血症及肥胖。尽管这种肥胖大鼠的脂肪细胞能产生和分泌大量瘦素，但由于VMH损伤，不能发挥其应有的生理功能，呈现高瘦素血症。瘦素受体也分布于外周组织中如肺、肝、肾等，有人观察到外周输注瘦素不能抑制VMH损伤大鼠摄食量和体重的增加。这与前人研究一致。但是瘦素可以抑制VMH完好的正常大鼠的摄食量和体重增加。VMH损伤大鼠输注瘦素后，其子宫外周脂肪垫并没有减少。提示瘦素对摄食量、体重以及脂肪的调节依赖于完整的VMH。但有报道指出，VMH损伤和完好大鼠在输注瘦素后，血浆甘油三醋、总胆固醇均下降，VMH损伤大鼠像正常大鼠一样，对外周输注的瘦素有反应，说明瘦素还作用于VMH以外的表达瘦素受体的组织，并产生相应的生理效应。给VMH损伤大鼠输注瘦素可导致血浆胰岛素水平下降，但血浆葡萄糖水平没有变化，提示瘦素可能改善胰岛素的敏感性。这可能与慢性输注瘦素可增加膜岛素对骨髓肌摄取和转运葡萄糖有关。研究已经证实瘦素可抑制胰岛素的分泌和膜岛素mRNA的表达。尽管肥胖和糖尿病患者已经存在高瘦素血症，外周输注瘦素可能会改善这些患者的膜岛素拮抗；但其作用是如何实现的，还需要进一步的研究。瘦素的发现使人们对肥胖的认识取得了突破性进展，其作用机制的阐明，对于理解肥胖的形成、体重控制和能量平衡的调节机制，无疑将起到极大的推动作用。

二、瘦素受体与肥胖

 

    瘦素受体属I类细胞因子受体家族，人类瘦素受体基因位于1P31，由20个外显子和19个内含子组成，它主要在下丘脑中表达，是单跨膜受体，存在4种异构体（OB-Ra-Rd），其中只有OB－Rb具有信号转导作用，OB-Ra可调节游离的瘦素浓度或作为瘦素转运蛋白，使瘦素通过血脑屏障。目前学者们认为JAK-STAT是瘦素受体信号转导的主要途径。研究表明，在db／db鼠、fa／fa鼠和koletsky肥胖鼠瘦素受体发生突变。有报道指出，在肥胖人群中瘦素受体基因发生突变。瘦素是脂肪细胞分泌的具有保持机体能量平衡的激素。瘦素受体分布广泛，瘦素通过中枢神经系统调节能量代谢，也有广泛的在外周作用，它可通过胰腺、肝脏、骨骼肌等发挥其作用。瘦素对葡萄糖的产生、转运、代谢及脂肪的分解合成有影响，并且作用于其它影响能量代谢的因子，直接或间接地影响能量平衡。瘦素和受体的障碍,可导致肥胖、膜岛素抵抗等能量代谢异常。

三、肥胖的发病原因

 

    肥胖的发生与遗传基因、环境因素、膳食结构等多种因素有关，其中主要的决定因素是基因。从基因水平看，体重调节是由一个相对庞大基因组决定的。基因筛选的结果表明，与肥胖相关的主要基因位于2、10、11和20号染色体上。目前报道的肥胖症病例中比较典型的基因突变有：瘦素基因突变、瘦素受体基因突变、POMC基因突变及MC-4受体基因突变闷。对于肥胖基因的确定，往往通过两条途径加以证实，一是通过研究基因所表达的蛋白产物，检查该蛋白的生物功能，以确定是否与肥胖有关；二是观察人体或动物模型在这类基因的功能遭到破坏时，是否会导致单基因缺陷而产生肥胖。由于肥胖是一个十分复杂的综合征，发病过程复杂，许多问题还有待于进一步研究。

四、基因治疗的载体系统

 

    目前用于肥胖的基因治疗的转导基因为瘦素CDNA，应用的载体有腺病毒载体、腺相关病毒载体。将重组带有瘦素CDNA的载体注人血液或肌肉中，可在体内表达有活性的瘦素，能治疗肥胖并改善肥胖引起的代谢紊乱。Muzzin用第一代E1复制缺陷腺病毒作为载体，由于腺病毒载体含有许多编码病毒蛋白质的基因，其基因表达产物的免疫性很强，可导致机体产生细胞免疫反应，使转染腺病毒的细胞由于免疫反应被排斥，所以基因转导的宿主细胞中稳定有效表达时间比较短，治疗后第3周体内已不能测出瘦素蛋白。Murphy用腺相关病毒作为载体，将含有瘦素CDNA腺相关病毒载体注射人ob／ob小鼠的肌肉内，取得了与用腺病毒作为载体相似的治疗效果。腺相关病毒是非致病性病毒，可转染增殖期及非增殖期细胞，是很有应用前景的载体系统。

五、基因治疗对ob基因正常大鼠的作用

 

    目前肥胖基因治疗主要应用于ob／ob小鼠。ob／ob小鼠是由于肥胖基因突变，导致机体不能产生有活性的瘦素，引起食物摄人增多，体重增加，体内脂肪组织堆积，从而出现与人类恶性肥胖相似的综合征。用重组瘦素治疗ob／ob小鼠后，食物摄人明显减少，体重减轻，脂肪组织块减少，并且血脂、血糖和皮质酮含量均降低。这一结果与食欲下降和食物摄入减少有关。将含有瘦素CDNA的腺病毒载体注入正常的Wistar大鼠，造成机体28天持续高瘦素血症，并使食物摄入减少30%~50%。结果显示，注人瘦素CDNA治疗组机体脂肪消失；而未注入瘦素CDNA但饲予与配对组相同饲料的对照组Wistar大鼠，虽然食物摄人同样减少，体重减轻，但仍然保留了50%的体内脂肪。此外，高瘦素血症组血浆甘油三酯，胰岛素水平均较对照组明显降低，表明瘦素对肥胖基因正常的动物也有减肥作用。

    随着近几年对肥胖研究的深人，人们对于体重调节的分子学机制有了进一步的认识。导致小鼠单基因肥胖的od、db、AY基因，分别表达瘦素、瘦素受体和MC－4受体，这些将成为减肥新药的可能靶位。在食物摄入的中枢调控方面，瘦素的作用机制研究得最为透彻，并给制造减肥药商家带来商机。但是1999年10月一期临床试验结果令人失望，瘦素不仅副作用大，而且对一部分肥胖患者不起作用。瘦素只是对由于瘦素基因突变、瘦素缺乏的肥胖有明显的疗效。对于其它原因产生的肥胖，瘦素的作用甚微。尽管如此，瘦素目前仍然是研究减肥药物的焦点。

    对饮食引起的肥胖用这种基因治疗能否取得良好的效果?用其它基因转导能否达到减肥的目的?对转入体内的基因如何调控等都是在肥胖的基因治疗研究中尚待解决的问题。